Цели проведения иммунотерапии при меланоме

Иммунотерапия при меланоме — это один из эффективных методов купирования патологического процесса, при котором защита иммунной системы активируется специальными медикаментозными препаратами.

В результате раковые клетки погибают. Иммунотерапия может представлять собой как самостоятельный метод лечения, так и комплексный.

Ее применяют для погашения активности первичных и вторичных злокачественных опухолей.

Цель лечения меланомы иммунотерапией

Иммунотерапия при меланоме — это один из эффективных методов купирования патологического процесса, при котором защита иммунной системы активируется специальными медикаментозными препаратами.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Сегодня для этого используются моноклональные антитела — вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки.

Названия всех таких препаратов имеют окончание «-маб» (от англ. monoclonal antibody — «моноклональное антитело»).

Показания и противопоказания иммунотерапии
Показания	Противопоказания
Присутствие клеток-мутантов меланомы глубоко в слоях кожи	Болезни сердечно-сосудистой системы в хронической стадии
Агрессивная стадия роста меланомы с инфильтратами и признаками изъязвления	Аутоиммунные заболевания
Профилактические мероприятия рецидивов первичного онкологического формирования на кожных покровах	Беременность и период лактации
Отсутствие иммунологической реактивности организма на клетки злокачественного новообразования
Период реабилитации после хирургической терапии онкообразования на коже

Применение иммунотерапии разных стадиях меланомы (2, 3, 4):

1. На первой стадии меланомы новообразование удаляют хирургическим путём. Обычно этого достаточно для купирования ракового процесса. Дополнительно назначают крем Имиквимод, который обладает иммунологическим действием.

2. Иммунотерапия при меланоме 2 стадии обычно назначается после операции. Этот вид лечения понемногу вытесняет привычную химиотерапию.

3. На третьей и четвёртой стадиях препараты для укрепления иммунитета помогают продлить срок жизни и улучшить состояние больного.

Преимущества и недостатки

Иммунотерапия является довольно молодым методом лечения рака. Несмотря на это, она уже успела себя зарекомендовать, обладая рядом преимуществ:

• Продление жизни у пациентов, больных раком последних стадий и имеющих метастазы даже в отделенных от опухоли органах.
• Иммунотерапия при меланоме повышает шансы на выздоровление в тех случаях, когда хирургическое вмешательство по удалению злокачественного образования невозможно.
• Повышение процента выживаемости среди онкологических больных.

Недостатки ⛔

Недостатки иммунотерапии при меланоме:

• имунностимулирующие препараты действуют опосредованно и не могут напрямую уничтожить раковые клетки;
• интерлейкин-2 в высоких дозах проявляет высокую полиорганную токсичность;
• препараты интерферона-альфа должны применяться длительно, требуют поддерживающих курсов (три инъекции в неделю), так как прекращение иммунотерапии ведет к рецидиву заболевания;
• сложность биохимической системы регуляции иммунного ответа и отсутствие объективных данных о генетически обусловленных особенностях иммунитета пациентов не дает возможности спрогнозировать результат лечения (почти в 30% случаев положительный клинический эффект отсутствует);
• дозировка определяется эмпирически, назначение оптимальной дозы требует иммунологического обследования каждого пациента;
• продолжительная стимуляция иммунитета часто приводит к его последующему угнетению.

Виды

Иммунотерапия при меланоме подразумевает воздействие на иммунитет таким образом, что он может не только восстановиться после болезни, но также препятствовать многим вирусам, бактериям и злокачественным клеткам во время нее. Курс «лечения» защитных сил может проводиться в соответствии с разными методиками:

• активная технология – препараты, назначенные врачом, активируют утраченные защитные силы организмы;
• пассивная – человеку колют лекарства, которые вырабатывают вещества, помогающие сражаться с конкретным видом рака, в данном случае меланомой.

При активной иммунотерапии меланомы задействуются цитотоксические Т-клетки. Они разрушают чужеродные клетки, контактируя с ними. При пассивном методе иммунотерапии в действие водятся:

• моноклональные антитела — способны подавить любое потенциально опасное вещество (антиген);
• цитокины — управляют развитием иммунитета и способствуют его саморегуляции;
• лимфоциты — оказывают влияние на антиген во внеклеточном пространстве.

Как проводится иммунотерапия при меланоме?

Иммунотерапию меланомы начинают применять не ранее, чем со 2-й стадии заболевания, обычно после хирургического вмешательства, когда иммунитет начинает нуждаться в поддержке.

Лечение иммуномодулирующими препаратами проводят только в условиях стационара:

• Активный метод применяется на начальной стадии болезни, чтобы укрепить организм, результат достигается постепенно за счет усиления работы защитных клеток иммунной системы.
• Пассивный предполагает введение препаратов с антителами, которые распространяются по всему организму и уничтожают раковые клетки.

Определенной схемы иммунотерапии меланомы не существует. Для каждого пациента онколог разрабатывает индивидуальный план лечения.

Иммуномодулирующие препараты вводят внутривенно на протяжении нескольких недель с перерывами в несколько дней. На последних стадиях развития меланомы, которая не поддается хирургическому лечению, дозу лекарств значительно увеличивают.

Так достигается максимальный эффект иммунотерапии и увеличивается продолжительность жизни пациента.

Препараты ????

Для иммунотерапии онкозаболеваний кожи используется целая линейка препаратов. Это «Циклоферон», «Ипилимумаб», «Интерлейкин 2», «Интерферон-альфа» и другие. Все они действуют по принципу влияния на Т-лимфоциты организма человека — клеток-киллеров иммунной системы, повышая реактивность организма на опухолевые клетки. Некоторые зарубежные клиники используют современные методики объединения антител и радиоактивных веществ. При такой терапии облучаются исключительно клетки опухоли и не затрагиваются здоровые ткани.

В зависимости от воздействия на раковую опухоль существует несколько различных групп лекарственных средств:

1. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ). Это довольно новая группа препаратов. Их действие провоцирует блокирование определённых белков, содержащихся в иммунных клетках, и приводит к прекращению злокачественного процесса и разрушению опухолевых тканей. Особенность этих лекарств в том, что здоровые клетки не повреждаются.
2. Препараты, действующие в отношении мутации гена BRAF. Мутация этого гена приводит к развитию меланомы. Изменённый ген распознаётся с помощью молекулярного исследования опухоли.
3. Клеточная терапия. Эта методика предусматривает забор ткани опухоли, выделение из неё клеток, способных уничтожать раковые клетки. Путём лабораторного размножения этих клеток получают препарат, который вводят в кровь больного. Применение метода позволяет полностью победить болезнь на ранних стадиях и улучшить состояние пациентов, страдающих меланомой четвёртой стадии.
4. Цитоксины. Это белковые соединения, которые блокируют развитие опухоли и приводят к её уменьшению.
5. Виротерапия. Этот метод представлен препаратами, содержащими синтезированные в лаборатории вирусы. Эти вирусы способны заражать и убивать опухолевые клетки.
6. Вакцина БЦЖ. Оказывает влияние на клеточную активность иммунитета. Применяется на третьей стадии меланомы при непосредственном введении в ткань новообразования. Снижает скорость развития опухоли. Применяется редко в связи с недостаточной изученностью действия препарата.

Зарубежные лекарства

Большей популярностью пользуются следующие виды препаратов:

• Opdivo (опдиво). Производитель – Соединённые Штаты Америки. Лекарство состоит из моноклональных (клеток-клонов) человеческих антител. Его действие заключается в блокировке белка, из которого состоит поражённая раком клетка и заставляет работать антиген, чтобы получать иммунный ответ. Используется при неоперабельных и часто возникающих меланомах.
• Yervoy (ервой). Производитель – Соединённые Штаты Америки. Используют при безрезультатном действии других препаратов или когда невозможно хирургическое вмешательство и возникают метастазы. В состав входят гибридные нуклеиновые белки, которые помогают иммунитету уничтожать рак, останавливая работу цитотоксических чужеродных клеток.
• Zelboraf (зелбораф). Страной производителя является Италия. Применяется при лечении пигментной опухоли, с метастазами. В клетках рака находится мутация BRAF V600. Лекарство замедляет развитие увеличения количества злокачественных очагов при помощи подавления мутации.
• Keytruda (кейтруда). Производитель – Ирландия. Используют при неоперабельных, метастазирующих меланомах. Воздействует на человеческую систему с помощью искусственных клеток, которые распознают злокачественные, и воздействуют на белковую оболочку.

Прогноз

Несмотря на наличие разных способов лечения меланомы, прогноз жизни больных не очень благоприятный, и люди продолжают умирать от рака.

Высокий процент выживаемости только на первой (95 %) и второй (75 %) стадиях. На третьей стадии, когда опухоль дала метастазы в региональные лимфоузлы, половине пациентов удается победить коварную болезнь.

Если же поражены сразу несколько лимфоузлов, выживает лишь каждый четвертый. На последней стадии, когда вторичные злокачественные очаги поразили даже отдаленные органы, прогноз крайне неблагоприятный (смертность достигает 92 %).

Все это заставляет ученых и врачей искать новые способы борьбы со злокачественными заболеваниями. Так, принципиально новым стал метод иммунотерапии больного организма. Главным преимуществом является возможность проведения лечения на любой стадии заболевания.

???? Читайте информацию по теме:

Список побочных эффектов ⛔

Медикаменты, которые оказывают влияние на работу защитного механизма, могут привести к появлению побочных реакций. Бывает, что иммунитет начинает уничтожать не атипичные, а здоровые клетки. Это вызывает нарушения в деятельности внутренних органов. Обычно страдает от иммунотерапии опухоли тонкая кишка, пищевод, кишечник, печень, нервная система, эндокринные железы.

Побочные реакции способны появиться в ходе лечения или спустя время после него. Если негативные эффекты дали о себе знать, следует немедленно прекратить использовать медицинские препараты. Чтобы подавить чрезмерно агрессивную функцию иммунитета рекомендуют прием гормональных средств.

Лечение онкологии иммунными препаратами имеет ряд побочных эффектов:

• аллергические высыпания на коже;
• пониженные показатели артериального давления;
• повышение температуры тела, которая не сбивается даже при помощи сильнодействующих медикаментов;
• рвота, ощущение стянутости и сухости слизистой ротовой полости;
• кишечные расстройства;
• нарушенное пищеварение;
• раздражительность или, наоборот, вялость, апатия;
• сбои в работе эндокринной системы;
• проблемы с печенью.

????????‍⚕️ В настоящее время существует несколько способов избавления от рака кожи. Однако наибольшие шансы на выздоровление будут иметь те пациенты, которые прошли лечение меланомы иммунотерапией. Поэтому так важно, как можно скорее сделать препараты более доступными для широкого круга пациентов. И, может быть, тогда показатели смертности от онкологии (в частности от рака кожи) снизятся.

Лечение меланомы кожи

Меланома кожи (МК) — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, которая развивается из трансформированных меланоцитов, расположенных преимущественно в коже. Помимо кожной формы меланомы, встречающейся в более чем 90 % случаев, также существуют и внекожные формы опухоли, к которым относят меланому слизистых (желудочно-кишечный тракт, гениталии, полость носа и носовые пазухи), меланому оболочек головного и спинного мозга и увеальную меланому. В связи с выраженным преобладанием в структуре этого заболевания кожной формы последняя является наиболее изученной с точки зрения прогноза и возможностей лечения [1]. 

Хирургическое лечение

Первичная меланома

Окончательное хирургическое удаление опухоли предпочтительно должно проводиться в течение 4–6 недель после постановки первоначального диагноза [3]. Обязательным этапом лечения локальной МК является адекватное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей. Выбор отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины первичной опухоли [1]. 

Таблица 1 | Рекомендации по выбору отступа при удалении первичной кожной меланомы [1, 2]

Злокачественное лентиго

Лентиго-меланома (злокачественное лентиго, ограниченный предраковый меланоз Дюбрея) — плоская внутриэпидермальная злокачественная опухоль, является медленно растущей меланомой in situ, которая обычно возникает в областях, подверженных воздействию ультрафиолета, например, на лице. Как правило, при выборе отступа нужно учитывать косметические и функциональные последствия операции, и для сохранения бо́льшего количества тканей, особенно в области лица, может использоваться микрографический контроль иссечения [3].

При акральных локализациях меланомы (кожа стоп и кистей, подногтевое ложе) для максимального сохранения функции конечностей возможно применение модифицированных вариантов резекции.

Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии, химиотерапии или проведение лучевой терапии на неизмененные регионарные лимфатические узлы, а также на зону удаленной первичной опухоли.

При толщине опухоли > 1 мм стандартным диагностическим методом является биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией в случае его поражения; эта процедура проводится только в специализированных учреждениях.

При отсутствии возможности выполнения БСЛУ следует максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием полученного материала.

В случае отсутствия микрометастазов в сторожевых лимфатических узлах никаких дальнейших операций на лимфатических узлах не требуется [3]. Но при IIB и IIC стадиях меланомы (толщина более 4 см) она имеет высокий риск прогрессирования и рецидивирования.

При микрометастазах в сторожевых лимфатических узлах

Исследования подтвердили, что радикальная диссекция лимфатических узлов не улучшает прогноз выживаемости.

Тем не менее, в случае обнаружения  микрометастазов при диссекции сторожевых лимфатических узлов обычно рекомендуется радикальное удаление лимфатических узлов.

Потенциальные преимущества полной диссекции лимфатических узлов следует учитывать для пациентов с опухолями в сторожевых лимфатических узлах диаметром более 1 мм [3].

• Клинически идентифицированные метастазы в лимфатические узлы
• При диагностированных (клинически или с помощью методов визуализации) метастазах меланомы в лимфатические узлы стандартным способом лечения считается радикальная диссекция лимфатических узлов [1, 3].
• Метастазы в коже

Лечение кожных метастазов меланомы является преимущественно хирургическим, но, если поражения многочисленны или обширны и не поддаются удалению, следует рассмотреть возможность применения системной терапии.

При множественных поражениях на конечностях в качестве паллиативного метода применяется изолированная перфузия конечностей мелфаланом и ФНО-α.

На III стадии у пациентов со сателлитными/транзитными метастазами процедура может иметь терапевтический эффект, о чем свидетельствуют полученные данные о 5- и 10-летней выживаемости (40 и 30 % соответственно). Изолированная инфузия конечностей является модификацией этого метода [3].

Отдаленные метастазы

В случае, если это технически возможно и разумно (например, при олигометастазах), стоит рассмотреть полное оперативное удаление отдаленных метастазов.

Применение этой тактики наиболее эффективно для пациентов с нормальными значениями опухолевых маркеров (ЛДГ и белок S100B).

При наличии метастазов меланомы в головной мозг считаются одинаково эффективными и стереотаксическая лучевая терапия, и хирургическое вмешательство.

Многие исследования показывают, что удаление одиночных или нескольких метастазов может быть связано с благоприятным исходом для пациентов IV стадии. Можно рассмотреть возможность неоадъювантной терапии с последующим хирургическим удалением метастатических поражений.

Ценность циторедуктивных мероприятий должна рассматриваться критически, поскольку нет никаких доказательств того, что они улучшают прогноз выживания.

В некоторых клинических ситуациях есть смысл применения циторедуктивных операций в паллиативных целях, особенно в сочетании с послеоперационной лучевой терапией для локального контроля заболевания [3].

Радиотерапия

Радиотерапия первичной опухоли применяется редко. Тем не менее, пациентам, у которых хирургическое вмешательство может привести к серьезному обезображиванию, может проводиться радиотерапия с лечебной целью [3].

Регионарные лимфатические узлы

До сих пор не установлена роль адъювантной радиотерапии дренирующих лимфатических узлов после удаления первичной меланомы. Адъювантную радиотерапию после лимфаденэктомии можно рассматривать для пациентов с высоким риском регионарного рецидива.

Если диссекция лимфатического узла не завершена или метастатические лимфатические узлы не работают, может быть рекомендована радиотерапия региональных лимфатических узлов.

Однако клиническая ценность применения такой тактики терапии не доказана (за исключением смягчения симптомов) [3].

1. Профилактическая послеоперационная лучевая терапия на зону удаленных регионарных лимфоузлов может проводиться при их массивном поражении, характеризующимся [1]:• вовлечением в опухолевый процесс 4 и более лимфатических узлов; • прорастанием метастаза за пределы капсулы лимфатического узла;
2. • размерами пораженного лимфатического узла более 3 см. 
3. При планировании лучевой терапии в рутинной практике следует использовать режим облучения РОД 2–2,5 Гр до СОД 45–60 Гр на оперированный лимфатический коллектор [1].
4. Метастазы в коже
5. Метастазы, которые являются слишком обширными для хирургического лечения, могут контролироваться только радиотерапией [3].
6. Костные метастазы

Радиотерапия эффективна при паллиативном лечении пациентов с метастазами меланомы в кости. Основными показаниями являются боль, повышенный риск перелома кости, а также сдавление позвоночного канала с неврологическими симптомами или без них [3].

Метастазы в мозг

Меланома имеет выраженную склонность к метастазированию в головной мозг. Пациенты с такими метастазами имеют продолжительность жизни всего 3–5 месяцев после постановки диагноза. Контроль симптомов в краткосрочной перспективе может быть достигнут с помощью применения дексаметазона за счет уменьшения вторичного отека.

При лучевой терапии выраженность неврологических расстройств может быть уменьшена в 50–75 % случаев, что обычно связано с общим улучшением состояния. Головная боль при радиотерапии облегчается примерно в 80 % случаев.

Как стереотаксическая однократная лучевая терапия, так и хирургическая резекция подходят только для единичных или нескольких (обычно 3–5), не слишком больших поражений (до 3 см в диаметре) [3].

Адъювантная терапия

Адъювантная терапия предлагается пациентам без признаков макроскопических метастазов, но с высоким риском возникновения микроскопических метастазов.

Адъювантная медикаментозная терапия значительно снижает качество жизни, поэтому наличие показаний и необходимость ее назначения должны быть тщательно взвешены и обсуждены с пациентами.

В опубликованных исследованиях адъювантная терапия использовалась преимущественно у пациентов с опухолями толщиной более 1,5 мм или, по критериям AJCC, у пациентов с меланомой II и III стадии [3]. 

Адъювантная цитотоксическая химиотерапия

Ряд контролируемых испытаний адъювантной химиотерапии у пациентов II и III стадии не продемонстрировал какого-либо терапевтического преимущества. Пока еще нет показаний для адъювантной системной химиотерапии меланомы, кроме проведения контролируемых исследований [3].

Адъювантная иммунотерапия с применением интерферона-α

Интерферон-α является первым веществом в адъювантной терапии меланомы, которое показало значительное улучшение показателей выживаемости при отсутствии признаков заболевания как клинически, так и в некоторых проспективных рандомизированных исследованиях, а также влияет на общую выживаемость, хоть и обладает значительной токсичностью. Результаты нескольких мета-анализов показали значительное улучшение показателей выживаемости без признаков заболевания (отношение рисков 0,82, p < 0,001) и значительное, но менее значимое улучшение общей выживаемости (отношение рисков 0,89, p < 0,002) [4]. Адъювантное применение интерферона предлагается в некоторых европейских странах для резецированной меланомы II или III стадии с высоким риском рецидивирования на основе доказанного снижения безрецидивной выживаемости [3].

Системная терапия нерезектабельной (III стадия) и метастатической (IV стадия) меланомы

Основными показаниями к системной терапии меланомы являются неоперабельные региональные метастазы и наличие отдаленных метастазов (стадия IV). Системная терапия преследует две основные цели: 1) продление выживания; 2) уменьшение размера опухоли или редукция симптомов [3].

Таргетная терапия 

У 45 % пациентов с меланомой кожи отмечена активирующая мутация V600 гена BRAF, для которой было разработано несколько высокоселективных ингибиторов. Вемурафениб и дабрафениб одобрены для лечения меланомы в США и Европейском союзе.

Вемурафениб применяется перорально, текущая стандартная доза составляет 960 мг два раза в день; дабрафениб выпускается в виде перорального препарата, стандартная дозировка — 150 мг два раза в день.

Сообщалось о незначительных побочных эффектах: артралгия, усталость, кожные побочные эффекты, такие как развитие фоточувствительности (при применении вемурафениба), развитие эпителиальных опухолей и, в редких случаях, появление новых первичных меланом.

Развитие вторичной устойчивости к ингибиторам BRAF с различными временными курсами — частое явление. Текущим стандартом лечения пациентов с мутациями BRAF является комбинация ингибиторов BRAF и MEK.

В меланомах, возникающих в защищенных от солнца местах, отмечены мутации cKIT, и при таком типе опухоли применяется ингибитор cKIT — иматиниба мезилат. Исследование с участием пациентов со II стадией меланомы выявило объективный ответ у 23 % пациентов с мутированной меланомой cKIT [6]. Мутация NRAS обнаружена в 15–20 % случаев меланомы кожи. В настоящее время прямые ингибиторы NRAS отсутствуют [3].

Иммунотерапия

Блокада CTLA-4 и молекул PD-1, экспрессируемых лимфоцитами, устраняет подавление иммунных реакций и ведет к продолжительной активации лимфоцитов, что позволяет уничтожать опухолевые клетки. Такая иммуностимуляция неспецифична и может привести к иммунологически опосредованной токсичности. Анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб одобрен для лечения меланомы в США и ЕС.

В настоящее время он применяется курсом из четырех внутривенных инфузий в дозе 3 мг/кг в течение 3 недель. У некоторых пациентов могут развиться серьезные аутоиммунные реакции, включающие кожную сыпь, колит, тиреоидит, гепатит, гипофизит и др.

Частота ответа на ипилимумаб составляет всего около 15 %, но при этом у таких пациентов с IV стадией меланомы, ранее получавших другие препараты, наблюдалась длительная ремиссия [3].

Изучение и внедрение в практику антител к PD-1 изменило роль ипилимумаба, который в будущем больше не будет рассматриваться в качестве терапии первой линии, но, вероятно, будет применяться в сочетании с антителами против PD-1. Антитела PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб) одобрены для терапии неоперабельной метастатической меланомы в США и Европе [3]. 

Химиотерапия

В настоящее время химиотерапия может рассматриваться у пациентов со второй и третьей стадией с резистентностью к иммунотерапии и таргетной терапии.

При запущенной меланоме для системной химиотерапии доступен целый ряд препаратов с сопоставимой эффективностью. Химиотерапия может привести к регрессу опухолей и уменьшению связанных с ними симптомов. Самая продолжительная монотерапия — дакарбазин.

Согласно недавним исследованиям, показатели ремиссии находятся в диапазоне всего 5–12 % [3]. 

Проведение полихимиотерапии с включением дакарбазина, производных платины, нитрозомочевины и винкаалкалоидов приводит к повышению эффективности лечения, однако не улучшает общую выживаемость больных в сравнении с монорежимами. Полихимиотерапия может использоваться у отдельных больных, имеющих метастазы, с ECOG статусом ≤ 2. Ниже приведены наиболее часто используемые схемы лечения [1].

Таблица 2 | Схемы полихимиотерапии, используемые в лечении метастатической меланомы кожи [1]

Источники:

1. Алиев М. Д. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных меланомой кожи // Ассоциация онкологов России. Электронный ресурс. URL: http://oncology-association. ru/docs/recomend/may2015/21vz-rek. pdf. – 2014.
2. Schadendorf D. et al. Melanoma //Nature reviews Disease primers. – 2015. – Т. 1. – С. 15003.
3. Garbe C. et al. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline–Update 2016 //European Journal of Cancer. – 2016. – Т. 63. – С. 201-217.
4. Mocellin S. et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis //Journal of the National Cancer Institute. – 2010. – Т. 102. – №. 7. – С. 493-501.
5. Eggermont A. M. M. et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial //The lancet oncology. – 2015. – Т. 16. – №. 5. – С. 522-530. 
6. Guo J. et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification //Journal of clinical oncology. – 2011. – Т. 29. – №. 21. – С. 2904-2909.

Иммунотерапия при меланоме в клинике Медицина 24/7

Меланома — злокачественная опухоль, которая развивается из пигментных клеток, вырабатывающих меланин. На коже она встречается намного реже, чем базальноклеточный и плоскоклеточный рак. Но в современной онкологии она представляет собой очень актуальную проблему, по двум причинам:

• Меланома — очень агрессивная злокачественная опухоль. Она рано метастазирует, после чего прогноз сильно ухудшается. Заболевание быстро достигает запущенных стадий, когда ремиссия становится невозможна.
• Это одно из наиболее распространенных заболеваний среди людей молодого возраста. Риски повышены у тех, чья кожа регулярно подвергается воздействию ультрафиолетового излучения: любителей пляжей, соляриев, путешествий в жаркие страны.

Ученые постоянно работают над созданием новых эффективных методов лечения меланомы. Одно из перспективных направлений — иммунотерапия. Она использует возможности иммунной системы для борьбы со злокачественной опухолью.

В настоящее время для иммунотерапии при меланоме в мировой медицине применяются следующие группы средств:

• Моноклональные антитела — ингибиторы контрольных точек.
• Цитокины.
• Онколитические вирусы.
• Крем Имиквимод.
• Вакцина БЦЖ.

Рассмотрим каждый из этих методов.

Диагностирована меланома на поздней стадии? Лечение, назначенное в другой клинике, не помогает? Получите консультацию у врача-онколога в клинике Медицина 24/7. У нас проводится лечение меланомы иммунотерапией и другими препаратами, мы применяем новейшие достижения мировой онкологии.

Ингибиторы контрольных точек

Это наиболее современная группа иммунопрепаратов. Ученые и врачи возлагают на нее большие надежды. Ингибиторы контрольных точек могут затормозить прогрессирование заболевания и продлить жизнь больного при некурабельной меланоме, когда другие виды лечения неэффективны.

Как работают препараты из группы ингибиторов контрольных точек?

Иммунная система защищает организм человека не только от болезнетворных микробов, но и от собственных вышедших из-под контроля клеток. Чтобы у человека не возникло тяжелых аутоиммунных состояний, для иммунитета очень важно различать «своих» и «чужих», вовремя останавливать свою агрессию. Для этого служат особые сигнальные молекулы — контрольные точки.

Когда определенный белок-рецептор на поверхности иммунной клетки взаимодействует с другим белком, находящимся, например, на антигенпрезентирующем макрофаге, иммунная клетка становится неактивной. Организм как бы говорит ей: «всё в порядке, здесь все свои, не нужно никого атаковать».

При злокачественных опухолях контрольные точки мешают. Из-за них иммунные клетки не понимают, что в организме поселился враг, и с ним нужно бороться.

Ингибиторы контрольных точек помогают активировать иммунитет и направить его усилия на борьбу со злокачественной опухолью.

PD-1 — сигнальная молекула, которая находится на поверхности T-лимфоцитов. Ее можно заблокировать с помощью иммунопрепаратов Ниволумаб (Опдиво) и Пембролизумаб (Кейтруда).

Во время клинических исследований было доказано, что такое лечение при меланоме на поздних стадиях помогает уменьшить размеры опухоли и продлить жизнь больного.

Неизвестно, можно ли достичь с помощью иммунотерапии ремиссии. Ни одного случая не описано.

Кейтруду и Ниволумаб вводят внутривенно один раз в 2–3 недели.

Из этой группы средств для иммунотерапии меланомы применяется один препарат — Ипилимумаб (Ервой). Белок CTLA-4 тоже находится на поверхности T-лимфоцитов и при активации подавляет их активность.

Ервой назначают при запущенной меланоме с метастазами, когда невозможно хирургическое лечение. Он помогает увеличить продолжительность жизни пациента. Препарат вводят внутривенно один раз в 3–4 недели.

Цитокины

Цитокинами называют белки в организме, которые стимулируют иммунную систему. При меланоме применяются два вещества из этой группы: интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Их назначают на разных стадиях заболевания.

Иммунотерапия интерфероном и ИЛ-2 может применяться при прогрессирующей меланоме на поздних стадиях. В комбинации эти препараты помогают уменьшить опухолевые очаги у 10–20% пациентов. В начале лечения интерферон и интерлейкин всегда вводят внутривенно.

В дальнейшем возможны подкожные инъекции, пациенты и их родственники могут делать уколы самостоятельно на дому. Но если в схему терапии входит ИЛ-2, возможны серьезные побочные эффекты, в частности, задержка жидкости в организме и ухудшение состояния пациента.

Поэтому этот препарат вводят только в специализированных клиниках.

Кроме того, иммунотерапия интерфероном при меланоме применяется в качестве адъювантного лечения после операции. Это актуально, если опухоль имела большую толщину — значит, высок риск того, что она успела распространиться в организме. Активация противоопухолевого иммунитета помогает снизить риск рецидива.

Для того чтобы интерферон оказал выраженный эффект, нужны высокие дозы, а они чреваты серьезными побочными эффектами. Поэтому врач, когда назначает этот препарат для адъювантной терапии, должен оценить потенциальную пользу и возможные риски.

Онколитические вирусы

Вирусы — не всегда враги человеку, иногда они бывают полезны. Например, их можно изменить в лаборатории так, чтобы они помогали уничтожать злокачественную опухоль. Такие вирусы называют онколитическими, и они оказывают терапевтический эффект двумя путями:

• Непосредственно заражают опухолевые клетки и уничтожают их.
• Стимулируют иммунитет и заставляют его бороться со злокачественной опухолью.

При меланоме иногда применяют модифицированный вирус простого герпеса. Препарат называется T-VEC. Его вводят непосредственно в меланому или в пораженные лимфатические узлы раз в две недели. Это помогает уменьшить размеры опухоли, но не оказывает системного эффекта — не помогает в борьбе с метастазами в других частях тела.

Крем Имиквимод

Этот крем наносится на опухоль 3–5 раз в неделю в течение 3 месяцев. Он стимулирует местный иммунитет. Иногда его применяют при меланоме стадии 0, если опухоль находится на лице. Отношение к препарату среди современных врачей неоднозначное. Далеко не все считают, что он достаточно эффективен, и его стоит применять.

Вакцина БЦЖ

БЦЖ — вакцина, приготовленная из ослабленных бактерий, вызывающих туберкулез. В таком состоянии они не способны вызвать инфекцию, но стимулируют иммунный ответ. БЦЖ иногда применяют при меланоме стадии III, препарат вводят непосредственно в опухоль.

Иммунотерапия при меланоме: отзывы

В клинике Медицина 24/7 лечение меланомы проводится при помощи современных препаратов. Наши врачи назначают их в соответствии с последними версиями международных протоколов, умеют правильно вести на них пациентов. Посмотрите отзывы, которые оставляют больные об иммунотерапии меланомы в нашей клинике:

• Отзыв о лечении рака легких15 июня 2020 г. Сергей Николаевич обратился к нам для лечения рака легкого. До этого он обращался в другие медицинские учреждения, но там помочь не смогли. В считанные дни наши врачи провели обследование пациента. По итогам междисциплинарного консилиума назначена тактика лечения. Она заключается в комбинированном проведении курсов химио-, таргетной и иммунотерапии. Первый этап лечения уже пройдён. Побочных эффектов нет.
  «Впечатления у меня положительные. Сама обстановка…
  читать дальше
• «Медицина 24/7» — единственное место, где смогли помочь9 апреля 2020 г. Наша клиника стала единственным местом, где смогли помочь пациентке. Все остальные от неё отказались из-за возраста и сопутствующих заболеваний. Причиной госпитализации стала угроза перелома первого поясничного позвонка на фоне вторичного поражения. Пациентке провели вертебропластику под КТ-контролем и первый курс иммунотерапии. Впереди дальнейшее лечение.
  «Единственная клиника, где мы нашли помощь и очень хороших специалистов. Выражаю благодарность докторам…
  читать дальше
• Лечение длиною в год. Отзыв пациентки11 ноября 2019 г. Перед нами случай врачебной ошибки, борьбы за жизнь и её удачного исхода.
  Наталья поступила к нам в тяжелейшем состоянии, вызванным опухолью головного мозга. Благодаря стойкости пациентки, лечение дало хорошие результаты. Она не собиралась отчаиваться и сдаваться, а мы лишь дали ей возможность вернуться к полноценной жизни. В другой больнице Наталью три года…
  читать дальше

Борьба с меланомой продолжается

Ученые продолжают искать новые эффективные препараты против меланомы. Существует большой список молекул, которые могут в будущем стать мишенями для ингибиторов контрольных точек. Среди них белки CD40, CD47, CD73, CD137 и др. Они контролируют различные процессы в иммунной системе.

Адаптивная T-клеточная терапия предполагает использование собственных иммунных клеток пациента: их выделяют из крови, «обучают» атаковать опухолевые клетки, затем возвращают в организм. Это очень сложный и дорогой метод лечения, он пока еще не до конца изучен. Возможно, когда-нибудь такие процедуры станут доступны в онкологических клиниках по всему миру.

Ведутся исследования противоопухолевых вакцин. Есть надежда, что в качестве онколитических вирусов получится использовать вирус кори, Коксаки, осповакцины.

Прогресс не стоит на месте. Как только новые препараты против меланомы и других злокачественных опухолей проходят регистрацию в России, мы сразу же начинаем их применять. Пациенты в клинике Медицина 24/7 получают наиболее современные, эффективные виды лечения. Свяжитесь с нами, чтобы узнать о возможностях иммунотерапии при меланоме в нашей клинике.

Материал подготовлен заместителем главного врача по лечебной работе клиники «Медицина 24/7», кандидатом медицинских наук Сергеевым Петром Сергеевичем.

Иммунотерапия при меланоме

Меланому, как и большинство злокачественных процессов, способна вылечить только операция и преимущественно на ранней стадии развития. Одна из самых агрессивных опухолей малочувствительна к химиотерапии, но активно реагирует на противоопухолевую иммунотерапию, которую применяют и для профилактики рецидива, и при неоперабельном процессе, и при метастазировании.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии

Иммуно-онкологические препараты тоже приводят злокачественную клетку к гибели, разными путями активизируя естественную иммунную защиту. Без участия лекарств опрометчиво надеяться на защиту естественного иммунитета — он «спит», преднамеренно не реагируя на клетки организма, а раковые клетки тоже являются «родной» частью организма. Дополнительно опухоль продуцирует специальные белки, гасящие всякие поползновение к иммунному ответу. Иммунотерапия позволяет иммунным защитникам увидеть рак и принять меры к его уничтожению.

Как при меланоме работают иммунные препараты

Иммуно-онкологические препараты — это моноклональные антитела (МКА), то есть белковые тела, синтезируемые организмом на присутствие вражеского агента, как правило, бактерии и вирусы. Противоопухолевые МКА — пембролизумаб (кейтруда) и ниволумаб (опдиво) на поверхности меланомной клетки блокируют синтез определённых белков, которые позволяют иммунитету не замечать меланому.

Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.

В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

• Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.
• Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.
• Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом.

При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда).

И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда).

При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба.

В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

Иммунотерапия при меланоме

Иммунотерапия стимулирует иммунную систему пациента. Это позволяет ей эффективно распознавать и уничтожать клетки опухоли.

Применение препарата Ипилимумаб

Ипилимумаб (Yervoy) — это препарат на основе моноклональных антител (синтетический вариант белков иммунной системы). Препарат влияет на белок CTLA-4, в норме контролирующий функцию клеток иммунной системы Т-лимфоцитов. Ипилимумаб увеличивает интенсивность иммунного ответа против клеток меланомы, блокируя активность белка CTLA-4.

Каждые три недели в течение 4-х дней препарат вводится внутривенно. Препарат увеличивает продолжительность жизни пациентов с меланомой, которая не может быть хирургически удалена или распространилась на отдаленные органы, на несколько месяцев.

Препарат активирует иммунную систему организма и помогает бороться против клеток опухоли. В то же время он может приводить к серьезным побочным эффектам. Иногда иммунная система начинает атаковать здоровые ткани. В некоторых случаях побочные эффекты могут быть смертельными.

Чаще всего побочные эффекты со стороны иммунной системы возникают во время лечения. Но эти эффекты могут проявиться и через несколько месяцев после окончания лечения. Необходимо сразу же сообщить лечащему врачу о возникновении каких-либо побочных эффектов.

Применение цитокинов

Активируют работу иммунной системы белковые соединения — цитокины. При лечении меланомы используются синтетическе аналоги естественных цитокинов: интерлейкин-2 и интерферон-альфа.

Эти препараты вводятся внутривенно в начале тарвпии, а в дальнейшем вводить лекарства подкожно могут пациент или ухаживающие за ним лица дома. данные препараты помогают уменьшить размеры прогрессирующей меланомы у 10-20% пациентов.

При опухолях IV стадии можно цитокины вводить одновременно с химиопрепаратами.

К побочным эффектам цитокинов относятся гриппоподобные симптомы, а также падение числа лейкоцитов. Интерлейкин-2 может вызывать задержку жидкости в организме. Это может приводить к возникновению отеков. Лечение ИЛ-2 проводится только в специализированных центрах из-за риска развития серьезных побочных эффектов.

Интерферон-альфа как адъювантная терапия

Часто большая толщина меланомы сопровождается распространением опухолевых клеток в отдаленные органы. Даже после хирургического удаления всех видимых очагов меланомы, некоторые клетки опухоли сохраняются в организме.

В таких случаях после операции в качестве дополнительной терапии возможно применение интерферона-альфа. Это помогает предотвратить дальнейший рост и распространение меланомы. Такое лечение помогает отсрочить рецидив опухоли.

Необходимо вводить препарат в больших дозах для эффективности интерферона. При этом не все пациенты в состоянии вынести побочные эффекты. Поэтому следует проводить лечение интерфероном под тщательным наблюдением врача.

Вакцина БЦЖ

Вакцина БЦЖ приготтавливается на основе бактерии Mycobacterium bovis. Эта бактерия вызывает туберкулез у крупного рогатого скота. У человека БЦЖ активирует иммунитет, усиливая работу всей иммунной системы. Вакцина не влияет непосредственно на клетки меланомы. Иногда она вводится в саму опухоль при лечении меланомы стадии III.

Крем Имиквимод

Имиквимод — это препарат в виде крема. При нанесении на кожу имиквимод стимулирует местный иммунный ответ против клеток меланомы. Имиквимод применяется при самых начальных стадиях меланомы, находящейся на чувствительных зонах лица. Но не всеми специалистами одобрено его применение при меланоме.

Крем наносится на кожу примерно три месяца с разной периодичностью от одного раза в день до двух раз в неделю. Имиквимод не применяется при лечении прогрессирующей меланомы.